Antibiotikaresistens – for sundhedspersoner

Siden introduktionen af sulfonamid til behandling af infektioner er der løbende udviklet nye antibiotika med vidt forskellige virkningsmekanismer.

Et fællestræk er, at antibiotika fortrinsvis virker på synteseveje og bakteriestrukturer, som enten ikke eksisterer i humane celler (fx cellevæg og DNA-gyrase) eller adskiller sig i opbygningen (fx ribosomer). De enkelte medlemmer i en antibiotikagruppe kan have vidt forskelligt antibakterielt spektrum, fx afhænger betalaktamers antibakterielle effekt til dels af deres evne til at binde sig til de forskellige penicillinbindende proteiner (PBP).

Naturlig resistens

Bakterier kan være naturligt resistente over for visse antibiotika (medfødt eller genuin resistens), enten fordi de mangler det rette angrebspunkt (fx har mycoplasma ingen cellevæg og er derfor betalaktamresistent), eller fordi antibiotikummet ikke kan nå sit angrebspunkt (fx er ydermembranen hos gramnegative bakterier en ekstra penetrationsbarriere).

Erhvervet resistens

Erhvervet resistens er en yderligere eller nyudvikling af resistens. Den fremkommer fordi bakterier ved hjælp af bl.a. mutationer tilpasser sig et antibiotikaholdigt miljø eller erhverver resistensgener. Tilpasningsevnen er størst, når antibiotika er til stede i subinhibitoriske (lave)  koncentrationer eller når antallet af bakterier ved behandlingsstart er meget stort.

I klinisk sammenhæng kan dette fx forekomme i mavetarmkanalen, i vanskeligt penetrerbare infektionsfoci, abscesser eller biofilm omkring fremmedlegemer. Forekomst af resistensmekanismer og den deraf følgende grad af resistens varierer meget for forskellige bakteriearter, dog er resistensudvikling i reglen proportional med antibiotikaforbruget. Konsekvensen bliver behandlingssvigt og anvendelse af mere bredspektrede antibiotika.

Erhvervede resistensmekanismer

Bakteriers erhvervede resistensmekanismer kan groft inddeles i tre typer, forskellige kombinationer af de tre typer samt krydsresistens:

  1. Ændring af antibiotikas angrebspunkt
    Betalaktamers angrebspunkt, PBP, er enzymer, som deltager i opbygning af cellevæggen. Resistens pga. ændring i struktur, antal eller type af PBP dominerer hos grampositive bakterier.
    Aminoglycosider og makrolider bindes til ribosomer og hæmmer proteinsyntesen, og deres virkning kan ophæves ved ændring i bakteriers ribosomstruktur, f.eks. opstået ved mutation
    Kinolonresistens ses hyppigst som følge af mutationer i gener, der koder for bakteriens DNA-gyrase/topoisomerase. Antallet af mutationer er i reglen proportional med graden af resistens. Sulfonamid ligner paraaminobenzoesyre og virker som kompetitiv hæmmer af enzymet dihydropteroate synthase, der indgår i folinsyresyntesen. Resistens ses hos bakteriearter med varianter af enzymet. Trimetoprimresistens ses hos arter med en variant af dihydrofolatreduktase.
  2. Impermeabilitet
    Skyldes enten en nedsat penetration af antibiotikum over cellemembranen gennem en slags porer eller en energikrævende transport af antibiotikum ud af bakteriecellen (effluxmekanismer). Disse to mekanismer er koblede og kan være vanskelige at detektere, da de ofte kun medfører let nedsat følsomhed. Typisk rammes flere antbiotikagrupper samtidig, men i varierende grad, fx kinoloner, betalaktamer og aminoglykosider.
  3. Enzymatisk inaktivering af antibiotika
    Betalaktam antibiotika kan hydrolyseres af bakterielle enzymer, betalaktamaser. Grampositive bakterier udskiller betalaktamaser til celleomgivelserne, hvorimod gramnegative bakterier sparer på energien ved at opkoncentrere enzymerne i det snævre periplasmatiske rum. Der findes efterhånden flere hundrede betalaktamaser med forskellig evne til hydrolysering af betalaktam antibiotika. Nogle er artsspecifikke, andre i mindre grad eller slet ikke. betalaktamasegenerne er enten lokaliseret til plasmider, som kan udveksles mellem forskellige bakteriearter, eller kromosomet. Aminoglykosider kan inaktiveres af cytoplasmatiske enzymer, hvis gener typisk er plasmidmedierede.

Krydsresistens

Krydsresistens er normalt betegnelsen for bakteriers resistens over for forskellige antibiotika i samme gruppe med samme virkningsmekanisme, f.eks. grampositive bakteriers resistens over for erythromycin, clarithromycin, azithromycin og roxithromycin.

Krydsresistens kan imidlertid også ses hos nogle bakterier som resistens over for antibiotika fra forskellige grupper, og skyldes da impermeabilitet eller flere af mekanismerne samtidig. Bakterierne er da ofte multiresistente pga. successiv antibiotisk behandling.

Krydsresistens opstår hyppigst i mavetarmkanalen eller i vanskeligt penetrerbare foci med blandingsflora.

Resistensbestemmelse

Resistensbestemmelse af sygdomsfremkaldende bakterier udføres rutinemæssigt på alle klinisk mikrobiologiske afdelinger i Danmark som en naturlig del af den bakteriologiske diagnostik og er en integreret del af prøvesvaret til rekvirenten. Denne baserer sin antibiotikabehandling af patienten på baggrund af resistensbestemmelsen, som dermed udgør grundlaget for antibiotikapolitikken, idet også den empiriske behandling – den behandling, der gives før ætiologien og resistensbestemmelsen foreligger – hviler på erfaringen med resistensforekomsten det pågældende sted.