Resistensmekanismer

Et fællestræk er, at antibiotika fortrinsvis virker på synteseveje og bakteriestrukturer, som enten ikke eksisterer i humane celler (fx cellevæg og DNA-gyrase) eller adskiller sig i opbygningen (fx ribosomer). De enkelte medlemmer i en antibiotikagruppe kan have vidt forskelligt antibakterielt spektrum, fx afhænger beta-laktamers antibakterielle effekt til dels af deres evne til at binde sig til de forskellige penicillinbindende proteiner (PBP).

Naturlig/medfødt resistens

Mange bakterier er naturligt resistente overfor enkelte antibiotikatyper, kaldet medfødt eller naturlig resistens. En årsag til medfødt resistens er, at bakterierne mangler det rette angrebspunkt, fx har mycoplasma-bakterien ingen cellevæg og er derfor medfødt resistent overfor antibiotika, som angriber cellevæggen (kaldet β-laktamresistent). En anden årsag er at antibiotikummet ikke nå sit angrebspunkt, fx er ydermembranen hos gramnegative bakterier en ekstra penetrationsbarriere, hvorfor ikke alle antibiotika kan trænge ind i bakterien. 

Erhvervet resistens

Hvis bakterier bliver resistente som følge af antibiotika (eller antibiotikalignende stoffer) taler man om erhvervet resistens. Dette fremkommer fordi bakterier ved hjælp af bl.a. mutationer tilpasser sig et antibiotikaholdigt miljø eller erhverver resistensgener. Tilpasningsevnen er størst, når antibiotika er til stede i subinhibitoriske (lave) koncentrationer eller når antallet af bakterier ved behandlingsstart er meget stort. Erhvervet resistens er ofte reversibel, dvs. at bakterien skiller sig af med resistensmekanismen igen, når den ikke længere udsættes for antibiotika. Men jo længere tid bakterien udsættes for antibiotika og jo flere forskellige eller bredspektrede antibiotikatyper, der bruges, jo større er risikoen for at bakterien – og dens efterfølgere – bliver permanent resistente. Hos disse bakterier er der oftest tale om resistens overfor flere antibiotikatyper. I klinisk sammenhæng kan dette fx forekomme i mavetarmkanalen, i vanskeligt penetrerbare infektionsfoci, abscesser eller biofilm omkring fremmedlegemer. Forekomst af resistensmekanismer og den deraf følgende grad af resistens varierer meget for forskellige bakteriearter, dog er resistensudvikling i reglen proportional med antibiotikaforbruget. Konsekvensen bliver behandlingssvigt og anvendelse af mere bredspektrede antibiotika.

Erhvervede resistensmekanismer

Bakteriers erhvervede resistensmekanismer kan groft inddeles i tre typer, forskellige kombinationer af de tre typer samt krydsresistens:

1. Ændring af antibiotikas angrebspunkt

   Betyder kort at bakteriens "nøglehul" (angrebspunkt) er skiftet, og selve nøglen (antibiotikummet) ikke længere virker.
   
   Beta-laktamers angrebspunkt, PBP, er enzymer, som deltager i opbygning af cellevæggen. Resistens pga. ændring i struktur, antal eller type af PBP dominerer hos Gram-positive bakterier.
   Aminoglycosider og makrolider bindes til ribosomer og hæmmer proteinsyntesen, og deres virkning kan ophæves ved ændring i bakteriers ribosomstruktur, f.eks. opstået ved mutation.
   Kinolonresistens ses hyppigst som følge af mutationer i gener, der koder for bakteriens DNA-gyrase/topoisomerase. Antallet af mutationer er i reglen proportional med graden af resistens.
   Sulfonamid ligner paraaminobenzoesyre og virker som kompetitiv hæmmer af enzymet dihydropteroate synthase, der indgår i folinsyresyntesen. Resistens ses hos bakteriearter med varianter af enzymet. Trimetoprimresistens ses hos arter med en variant af dihydrofolatreduktase.
   
   

2. Impermeabilitet

   Skyldes enten en nedsat penetration af antibiotikum over cellemembranen gennem en slags porer eller en energikrævende transport af antibiotikum ud af bakteriecellen (effluxmekanismer). Disse to mekanismer er koblede og kan være vanskelige at detektere, da de ofte kun medfører let nedsat følsomhed. Typisk rammes flere antibiotikagrupper samtidig, men i varierende grad, fx kinoloner, beta-laktamer og aminoglykosider.
   
   

3. Enzymatisk inaktivering af antibiotika

   Beta-laktam antibiotika kan hydrolyseres af bakterielle enzymer, beta-laktamaser. Grampositive bakterier udskiller beta-laktamaser til celleomgivelserne, hvorimod gramnegative bakterier sparer på energien ved at opkoncentrere enzymerne i det snævre periplasmatiske rum. Der findes efterhånden flere hundrede beta-laktamaser med forskellig evne til hydrolysering af beta-laktam antibiotika. Nogle er artsspecifikke, andre i mindre grad eller slet ikke. Beta-laktamase-generne er enten lokaliseret til plasmider, som kan udveksles mellem forskellige bakteriearter, eller kromosomet. Aminoglykosider kan inaktiveres af cytoplasmatiske enzymer, hvis gener typisk er plasmidmedierede. 

Krydsresistens

Krydsresistens er normalt betegnelsen for bakteriers resistens over for forskellige antibiotika i samme gruppe med samme virkningsmekanisme, f.eks. Gram-positive bakteriers resistens over for erythromycin, clarithromycin, azithromycin og roxithromycin.

Co-resistens

Co-resistens kan imidlertid også ses hos nogle bakterier som resistens over for antibiotika fra forskellige grupper, og skyldes da impermeabilitet eller flere af mekanismerne samtidig. Bakterierne kan derfor være multiresistente. Læs mere om multiresistens her

Resistensbestemmelse

Resistensbestemmelse af sygdomsfremkaldende bakterier udføres rutinemæssigt på alle klinisk mikrobiologiske afdelinger i Danmark som en naturlig del af den bakteriologiske. Lægen baserer sin antibiotikabehandling af patienten på baggrund af resistensbestemmelsen.